Lien entre cancer de l’endomètre et obésité

Le cancer de l’endomètre est le cancer gynécologique le plus fréquent en France après le cancer du sein, avec 8 432 nouveaux cas estimés en 2023 selon l’INCa. À l’échelle mondiale, 417 000 cas ont été recensés en 2020, ce qui en fait le 6e cancer le plus fréquent chez la femme, avec une incidence en forte progression avec +132 % en trente ans, sous l’effet du vieillissement de la population et de l’augmentation de l’obésité.

Parmi les 20 types de tumeurs malignes les plus fréquentes, c’est celui qui entretient le lien le plus étroit avec l’obésité. Ce lien repose sur des mécanismes hormonaux et métaboliques aujourd’hui bien connus qui s’additionnent chez les femmes en surpoids ou en situation d’obésité.

Une précision utile pour éviter une confusion fréquente, l’endomètre est la muqueuse qui tapisse l’intérieur de l’utérus. Le cancer de l’endomètre est donc une maladie distincte du cancer du col de l’utérus, lié au papillomavirus (HPV) et recherché par le frottis. Le frottis ne permet pas de détecter un cancer de l’endomètre.

Le cancer de l’endomètre est un cancer hormono-dépendant

Le cancer de l’endomètre se développe à partir de la muqueuse qui tapisse la cavité utérine. Environ 8 cas sur 10 surviennent après la ménopause, l’âge médian au diagnostic se situant autour de 60 ans. Mais près d’une femme sur sept est diagnostiquée avant la ménopause, en particulier en cas d’obésité ou de syndrome des ovaires polykystiques (SOPK). Cette maladie n’est donc pas réservée aux femmes de plus de 60 ans, et un saignement anormal chez une femme jeune ne doit pas être banalisé.

Son caractère hormono-dépendant est central, tous les facteurs qui exposent l’endomètre de façon prolongée aux œstrogènes augmentent le risque de prolifération anormale de cette muqueuse. Plus précisément, c’est un déséquilibre entre deux hormones qui est en cause. Les œstrogènes jouent le rôle d’accélérateur, ils font épaissir l’endomètre. La progestérone, produite après l’ovulation, joue celui de frein, elle met la muqueuse au repos. Lorsque les œstrogènes agissent sans ce contrepoids, ce que les spécialistes appellent des « œstrogènes non contrebalancés », l’endomètre est stimulé en continu, ce qui favorise l’apparition de cellules anormales.

Ainsi, l’obésité, le diabète de type 2 et le SOPK figurent parmi les principaux facteurs de risque métaboliques reconnus (l’hypertension artérielle est souvent citée, mais son rôle propre est difficile à distinguer de celui du surpoids qui l’accompagne). L’obésité constitue le premier facteur de risque modifiable sur lequel il est possible d’agir. Aux États-Unis, 57 % des cancers de l’endomètre sont attribués au surpoids et à l’obésité ; il s’agit d’une estimation américaine, qui n’est pas transposable telle quelle à la France, mais qui donne la mesure du phénomène.

Pourquoi l’obésité augmente-t-elle le risque de cancer de l’endomètre ?

Le tissu adipeux n’est pas un tissu inerte de stockage. C’est un véritable organe hormonal (on parle d’organe endocrine), composé de cellules très diverses, cellules graisseuses, cellules immunitaires, cellules de soutien, cellules souches, qui fabriquent ensemble des substances appelées adipokines. Ces messagers chimiques peuvent stimuler la multiplication des cellules de l’endomètre et activer des gènes impliqués dans le développement des tumeurs.

Après la ménopause, le tissu adipeux devient le principal site de fabrication des œstrogènes dans l’organisme féminin. Les cellules du tissu adipeux produisent en effet une enzyme, l’aromatase, qui transforme les hormones masculines (androgènes) en œstrogènes. Son activité augmente avec l’âge et le degré d’obésité. Plus la masse grasse est importante, plus la production d’œstrogènes est favorisée et plus la stimulation de l’endomètre est prolongée. Et comme les ovaires ne produisent plus de progestérone après la ménopause, ces œstrogènes agissent sans aucun frein.

Avant la ménopause, le mécanisme est différent, c’est l’ovulation qui, chaque mois, déclenche la production de progestérone et met l’endomètre au repos. Or l’obésité et le SOPK perturbent l’ovulation. Lorsque les cycles se déroulent sans ovulation, ce frein hormonal ne se met jamais en place et la muqueuse utérine reste stimulée en permanence. Les travaux les plus récents suggèrent par ailleurs que l’inflammation chronique liée à l’excès de masse grasse pèse davantage avant la ménopause, tandis que les hormones sexuelles jouent le rôle principal après.

Lien entre insulinorésistance et cancer de l’endomètre

L’insulinorésistance, caractéristique de l’obésité, du diabète de type 2 et du SOPK, joue aussi un rôle dans le développement du cancer de l’endomètre. Lorsque le corps résiste à l’insuline, il se met à en fabriquer en excès pour compenser. Or, en plus de son rôle sur le sucre, l’insuline agit comme un puissant « carburant » de croissance.

Cet excès d’insuline déclenche une réaction en chaîne :

• Elle booste les œstrogènes en stimulant leur production directement dans l’utérus et rend la muqueuse utérine encore plus sensible à leur signal.
• Elle libère des facteurs de croissance en augmentant le taux d’une protéine appelée IGF-1 (un facteur de croissance) et en bloquant les verrous naturels qui la neutralisent d’ordinaire.
• Elle bloque le nettoyage cellulaire, car l’IGF-1 ordonne aux cellules de se multiplier sans arrêt et empêche le mécanisme d’apoptose (le processus naturel d’autodestruction des cellules anormales).

C’est l’activation de cette « cascade biologique » qui explique pourquoi les femmes atteintes de diabète de type 2 ou de SOPK ont un risque plus élevé de cancer de l’endomètre, y compris lorsque leur poids est normal, même si la part qui revient au diabète lui-même, indépendamment du poids, reste discutée par les chercheurs. L’équipe du centre HORG souligne que les femmes présentant un syndrome métabolique, qu’elles soient en surpoids ou non, gagnent à être particulièrement attentives à tout saignement anormal et à en parler sans attendre à leur médecin ou à leur gynécologue.

Adipokines et obésité, un impact direct sur l’endomètre

L’obésité entraîne des modifications des adipokines circulantes qui participent à la progression tumorale via l’inflammation chronique, la prolifération cellulaire accrue et l’inhibition de l’apoptose.

La leptine, adipokine sécrétée par les cellules graisseuses, joue un rôle important dans la progression des cancers œstrogéno-dépendants, dont le cancer de l’endomètre. Son taux, élevé en cas d’obésité, est associé à plusieurs mécanismes favorisant la croissance tumorale. À l’inverse, l’obésité s’accompagne d’une baisse de l’adiponectine, une autre adipokine dont les effets sont protecteurs, elle limite l’inflammation et freine la multiplication cellulaire. Ce déséquilibre entre adipokines pro-inflammatoires et adipokines aux effets protecteurs contribue aux perturbations métaboliques qui favorisent la survenue et la progression tumorales.

Surpoids et cancer de l’endomètre : quel risque selon l’IMC ?

Parmi les 20 cancers les plus fréquents, le cancer de l’endomètre est celui dont l’association avec l’obésité est la plus forte. Chaque tranche de 5 kg/m² supplémentaire d’IMC (l’indice de masse corporelle, qui rapporte le poids à la taille) est associée à une majoration de 54 % du risque. Il s’agit de l’un des liens les mieux établis en cancérologie, confirmé par une méta-analyse de 30 études prospectives portant sur plus de 22 000 cas. Le risque augmente de façon continue avec le poids, mais pas de manière strictement proportionnelle, il s’accélère nettement dans les tranches de surpoids et d’obésité.

Ces pourcentages expriment une augmentation relative et peuvent impressionner ; il est utile de les ramener au risque réel. Une femme de corpulence normale a environ 3 % de risque de développer un cancer de l’endomètre au cours de sa vie. Ce risque atteint 10 à 15 % au-delà d’un IMC de 40, soit un ordre de grandeur comparable au risque de cancer du poumon chez une personne qui fume. Le risque reste donc minoritaire, mais il n’est pas négligeable.

La bonne nouvelle, c’est que perdre du poids fait réellement baisser ce risque. Dans une grande étude américaine (Women’s Health Initiative), une perte de poids volontaire d’au moins 5 % était associée à une réduction d’environ 40 % du risque de cancer de l’endomètre. Après chirurgie bariatrique, la diminution est plus marquée encore, de l’ordre de 50 à 70 % selon les études. L’activité physique régulière est elle aussi associée, de façon constante, à un risque plus faible.

D’autres facteurs de risque… et des facteurs protecteurs

L’obésité n’explique pas tout. D’autres situations exposent l’endomètre à une stimulation hormonale prolongée :

• Un traitement hormonal de la ménopause par œstrogènes seuls (sans progestatif associé),

• Le tamoxifène prescrit dans le cadre d’un cancer du sein (risque multiplié par 2 à 4),

• Des premières règles précoces (avant 12 ans),
• Une ménopause tardive (après 55 ans) ou
• L’absence de grossesse.

Il existe par ailleurs une forme héréditaire, le syndrome de Lynch, une prédisposition génétique qui ne concerne que quelques pour cent des cas, mais qui expose à un risque de cancer de l’endomètre de 13 à 49 % au cours de la vie. En cas d’antécédents familiaux de cancers du côlon ou de l’utérus, une consultation d’oncogénétique est justifiée, elle permet de mettre en place un suivi adapté.

À l’inverse, certains facteurs sont protecteurs. La contraception œstroprogestative réduit le risque de 30 à 40 %, et cet effet persiste plusieurs décennies après l’arrêt. Les grossesses et le dispositif intra-utérin (stérilet) au lévonorgestrel sont également associés à une diminution du risque, dans tous ces cas, l’endomètre est mis au repos.

Des saignements anormaux doivent vous alerter

Dans 75 à 90 % des cas, c’est un saignement anormal qui révèle la maladie. Après la ménopause, tout saignement, même minime et isolé, doit conduire à consulter sans attendre. Avant la ménopause, ce sont des règles anormalement abondantes ou prolongées, ou des saignements survenant entre les règles, qui doivent alerter.

Ce message mérite d’être entendu dans les deux sens. D’un côté, il faut consulter rapidement, c’est ce qui permet un diagnostic précoce. De l’autre, il n’y a pas lieu de s’alarmer car parmi les femmes qui consultent pour un saignement après la ménopause, seules 5 à 11 % ont effectivement un cancer. Le bilan est simple et repose sur une échographie par voie vaginale et, si nécessaire, un prélèvement de la muqueuse utérine (biopsie de l’endomètre).

Il n’existe en revanche pas de dépistage du cancer de l’endomètre dans la population générale. Aucun examen systématique, ni frottis, ni échographie de routine chez une femme ménopausée sans saignement, n’a démontré son utilité. La vigilance repose donc sur les symptômes, et non sur un examen programmé. C’est aussi ce qui explique le pronostic globalement favorable de ce cancer, parce qu’il se manifeste tôt par des saignements, il est le plus souvent diagnostiqué à un stade précoce, avec une survie à 5 ans supérieure à 86 % au stade I.

Ces données ne constituent pas une fatalité. Elles soulignent que l’obésité est un facteur sur lequel il est possible d’agir, et que la prise en charge du poids fait pleinement partie de la démarche de réduction du risque de cancer et notamment de cancer gynécologique. Les spécialistes du centre HORG rappellent que la meilleure protection repose sur deux réflexes simples, à savoir d’une part consulter sans délai devant tout saignement anormal, et d’autre part aborder la question du poids et de l’équilibre métabolique avec son médecin, d’autant plus lorsque plusieurs facteurs sont associés, qu’il s’agisse d’un surpoids important, d’un diabète de type 2 ou d’un SOPK.

Questions fréquentes sur le cancer de l’endomètre et obésité