Le pembrolizumab (Keytruda) est une immunothérapie anticancéreuse de la famille des inhibiteurs de points de contrôle. C’est un anticorps monoclonal dirigé contre PD-1, récepteur de régulation des lymphocytes T. En bloquant PD-1, il neutralise le signal d’inhibition transmis par PD-L1/PD-L2 exprimés par certaines tumeurs et réactive la réponse immunitaire antitumorale. Il est utilisé seul ou en association (chimiothérapie, anti-angiogénique) selon des protocoles précis et parfois après sélection biologique (PD-L1, MSI-H/dMMR). Il est administré à l’hôpital en perfusion IV (souvent 200 mg/3 semaines ou 400 mg/6 semaines). La surveillance clinique et biologique est essentielle en raison des toxicités immuno-médiées potentielles.
Voir aussi l’Interview du Dr Darmon présentant le mécanisme de fonctionnement de l’immunothérapie
Immunothérapie par Pembrolizumab (Keytruda) dans le traitement des cancers gynécologiques
L’immunothérapie révolutionne progressivement la prise en charge des cancers gynécologiques (cancer de l’endomètre, cancer des ovaires, cancer du col de l’utérus) et cancers du sein. Parmi les traitements de pointe figure le Pembrolizumab (commercialisé sous le nom de Keytruda), un anticorps monoclonal qui permet au système immunitaire de reprendre le contrôle face aux cellules cancéreuses.
Cette immunothérapie ouvre de nouvelles perspectives dans le traitement du cancer du sein triple négatif à haut risque, de certains cancers de l’endomètre ainsi que des formes persistantes, récidivantes ou formes métastatiques du cancer du col de l’utérus.
Contrairement aux approches conventionnelles qui attaquent directement les cellules tumorales, le Pembrolizumab agit en restaurant les capacités naturelles de défense de l’organisme.
Présentation du Pembrolizumab (Keytruda)
Le Pembrolizumab appartient à une nouvelle génération de traitements anti-cancéreux : les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire. Il s’agit d’un anticorps monoclonal humanisé qui cible PD-1 et bloque son interaction avec PD-L1/PD-L2, un mécanisme que les tumeurs exploitent pour échapper à la surveillance du système immunitaire.
Mécanisme d’action : lever le frein immunitaire
Notre système immunitaire dispose de lymphocytes T, des cellules capables de reconnaître et de détruire les cellules anormales, y compris les cellules cancéreuses. Cependant, ces lymphocytes possèdent des récepteurs de régulation, dont le récepteur PD-1 (Programmed Death-1), qui agit comme un « frein » pour éviter des réactions immunitaires excessives.
Les cellules tumorales ont développé la capacité d’exprimer PD-L1, une protéine qui se lie au récepteur PD-1 des lymphocytes T. Cette liaison active le frein immunitaire et désactive les lymphocytes, permettant ainsi à la tumeur de se développer sans être inquiétée par les défenses naturelles de l’organisme.
Le Pembrolizumab bloque l’interaction entre PD-1 et ses ligands PD-L1/PD-L2. En empêchant ce mécanisme d’échappement, il permet aux lymphocytes T infiltrant la tumeur de reprendre leur activité cytotoxique naturelle. La tumeur redevient ainsi visible pour le système immunitaire, qui peut alors la combattre plus efficacement.
Cette approche présente l’avantage de cibler spécifiquement le micro-environnement tumoral n’attaque pas directement les cellules tumorales comme une chimiothérapie, mais des effets indésirables immuno-médiés peuvent survenir., bien que des effets secondaires immunitaires puissent survenir lorsque le système immunitaire devient trop actif.
Les indications du Pembrolizumab dans les cancers gynécologiques
Le Pembrolizumab n’est pas indiqué dans tous les types de cancers. Son utilisation repose sur des critères biologiques précis et s’inscrit dans des protocoles thérapeutiques spécifiques, validés par des études cliniques rigoureuses.
Cancer du sein triple négatif à haut risque
Le cancer du sein triple négatif représente environ 15 à 20 % des cancers du sein. Il se caractérise par l’absence de récepteurs hormonaux (œstrogènes et progestérone) et l’absence de surexpression du récepteur HER2. Ces tumeurs sont particulièrement agressives et disposent de moins d’options thérapeutiques ciblées que les autres sous-types de cancer du sein.
Dans cette indication, le Pembrolizumab peut être associé à la chimiothérapie en traitement néoadjuvant, c’est-à-dire avant la chirurgie. Cette stratégie vise à réduire la taille de la tumeur et à améliorer les chances d’une réponse pathologique complète lors de l’intervention chirurgicale.
Après la chirurgie, le traitement par Pembrolizumab est poursuivi en monothérapie pendant plusieurs mois. L’objectif principal de cette approche est de réduire significativement le risque de récidive dans des formes particulièrement agressives où les options thérapeutiques sont historiquement limitées.
Les études cliniques ont montré une amélioration de la survie sans événement avec cette stratégie sans exiger une sélection sur le statut PD-L1 en situation précoce. En situation métastatique, en revanche, l’expression de PD-L1 peut conditionner l’accès au pembrolizumab selon les protocoles.
Cancer de l’endomètre avancé ou récidivant
L’endomètre est la muqueuse qui tapisse l’intérieur de l’utérus. Le cancer de l’endomètre représente le cancer gynécologique le plus fréquent dans les pays développés.
Lorsque la maladie est diagnostiquée à un stade précoce, le pronostic est généralement favorable. En revanche, les formes avancées, métastatiques ou récidivantes après traitement initial présentent un défi thérapeutique important.
Le Pembrolizumab peut être proposé en association avec une chimiothérapie à base de Carboplatine et de paclitaxel (Taxol) chez les patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre avancé ou récidivant, non accessible à un traitement local curatif.
Selon les protocoles, l’association pembrolizumab + carboplatine/paclitaxel peut être proposée sans condition obligatoire de MSI-H/dMMR.
Le statut MSI-H/dMMR reste un facteur important car il est associé à une probabilité plus élevée de réponse durable à l’immunothérapie.
Après progression sous un traitement à base de platine, le pembrolizumab peut aussi être utilisé en monothérapie si la tumeur est MSI-H/dMMR.
Après platine en l’absence de MSI-H/dMMR, une stratégie fréquemment discutée est l’association pembrolizumab + lenvatinib, selon les indications retenues.
Ces anomalies génétiques (lire aussi notre article sur l’oncogénétique du cancer du sein) rendent la tumeur plus sensible à l’immunothérapie, car elles génèrent un nombre important de mutations qui sont reconnues comme anormales par le système immunitaire.
Les patientes présentant ces caractéristiques biologiques peuvent bénéficier d’une réponse durable au traitement, avec dans certains cas une stabilisation prolongée de la maladie ou une régression significative des lésions tumorales.
Cancer du col de l’utérus persistant, récidivant ou métastatique
Le cancer du col de l’utérus est principalement causé par une infection persistante par certains types de papillomavirus humains (HPV). Bien que le dépistage et la vaccination aient considérablement réduit son incidence dans les pays développés, les formes avancées restent difficiles à traiter.
Dans les formes persistantes après traitement, récidivantes ou métastatiques, le Pembrolizumab peut être administré en association avec une chimiothérapie, avec ou sans Bevacizumab (un anticorps ciblant l’angiogenèse tumorale). L’indication dépend notamment de l’expression de PD-L1 (score CPS, selon les protocoles).
Cette stratégie thérapeutique a permis d’améliorer la survie globale et la survie sans progression chez les patientes dans plusieurs études internationales de phase III. L’association de l’immunothérapie à la chimiothérapie semble potentialiser les effets de chaque traitement, avec un profil de tolérance acceptable lorsque la surveillance est rigoureuse.
Autres indications oncologiques
Au-delà des cancers gynécologiques, le Pembrolizumab dispose d’autorisations de mise sur le marché dans de nombreuses autres indications oncologiques.
Parmi celles-ci figurent :
- Le mélanome avancé,
- Certains cancers colorectaux présentant une instabilité microsatellitaire,
- Les carcinomes urothéliaux avancés,
- Certaines formes de cancer du poumon non à petites cellules, et plusieurs autres types de tumeurs solides.
Cette diversité d’indications témoigne de l’efficacité transversale de l’approche immuno-oncologique, qui cible des mécanismes d’échappement communs à de nombreux types de cancers.
Modalités d’administration et suivi thérapeutique
Protocole d’administration du Pembrolizumab
Le Pembrolizumab est administré par voie intraveineuse lors de perfusions effectuées dans un cadre hospitalier.
En France, ce traitement nécessite une prescription hospitalière et doit obligatoirement être administré dans un établissement de santé. Chaque perfusion dure environ 30 minutes.
La fréquence d’administration varie selon le protocole : en général, tous les 21 jours à une dose de 200 mg, ou tous les 42 jours à 400 mg. Ces deux régimes sont jugés équivalents en termes d’efficacité et de tolérance.
Le traitement se poursuit tant qu’il demeure efficace et bien toléré, ou jusqu’à la conclusion du protocole établi dans le cadre d’une stratégie périopératoire (avant et après une intervention chirurgicale).
En situation métastatique, le traitement est poursuivi tant qu’il est efficace et toléré, avec une durée souvent bornée par les protocoles (et une durée fixe en péri-opératoire).
Surveillance médicale rapprochée après prise de Pembrolizumab
La surveillance des patientes recevant du Pembrolizumab repose sur plusieurs éléments essentiels, étant donné que ce traitement peut entraîner des effets secondaires spécifiques liés à l’activation du système immunitaire.
Un examen clinique régulier est effectué avant chaque session de traitement. Le médecin recherche systématiquement des signes de toxicité immunitaire, interroge la patiente sur d’éventuels nouveaux symptômes et évalue la tolérance globale au traitement.
Des bilans biologiques sont réalisés régulièrement, incluant notamment :
- Surveillance de la fonction hépatique (transaminases, bilirubine),
- Surveillance de la fonction rénale (créatinine),
- Surveillance de la fonction thyroïdienne (TSH, T4 libre),
- Une numération formule sanguine.
Ces tests permettent de détecter précocement des anomalies biologiques avant l’apparition de symptômes cliniques. Les équipes médicales spécialisées en oncologie portent une attention particulière aux antécédents médicaux des patientes, notamment la présence de maladies auto-immunes, de troubles hormonaux ou métaboliques préexistants.
Ces situations peuvent nécessiter une surveillance encore plus étroite, car le risque de complications immunitaires peut être accru.
Un aspect crucial de la surveillance concerne l’éducation thérapeutique des patientes. Elles sont informées des signes d’alerte à surveiller entre les perfusions, tels que :
- Une fatigue excessive et soudaine,
- Une toux sèche persistante,
- Des diarrhées importantes,
- Des douleurs abdominales,
- Des troubles visuels,
- Des palpitations
- ou toute autre manifestation anormale.
Une prise en charge précoce de ces symptômes permet souvent d’éviter l’aggravation des effets indésirables.
Évaluation de la réponse tumorale du Pembrolizumab
L’efficacité du traitement est jugée par des examens d’imagerie effectués à des intervalles réguliers, généralement tous les 2 à 3 mois au début. Les examens tels que le scanner thoraco-abdomino-pelvien, l’IRM ou le TEP-scan peuvent être utilisés selon la localisation de la maladie.
Une particularité de l’immunothérapie est la possibilité d’observer des réponses atypiques. Dans certains cas, une augmentation temporaire du volume tumoral peut être observée en raison de l’infiltration de lymphocytes activés, avant une diminution réelle de la masse tumorale. Ce phénomène, désigné sous le terme « pseudo-progression », nécessite une expertise radiologique spécifique pour éviter une interruption erronée d’un traitement potentiellement bénéfique.
À l’inverse, des réponses tardives peuvent se manifester plusieurs mois après le début du traitement, contrairement à la chimiothérapie, où l’effet est généralement plus rapide. Cette temporalité particulière justifie une évaluation régulière et prolongée de la réponse au traitement.
Effets secondaires du Pembrolizumab
Profil de toxicité spécifique à l’immunothérapie
Les effets indésirables du Pembrolizumab diffèrent fondamentalement de ceux associés à la chimiothérapie traditionnelle. Ils sont principalement liés à une réactivation excessive ou inappropriée du système immunitaire, ce qui peut entraîner des atteintes à des tissus sains de l’organisme.
Cette toxicité immunitaire peut affecter presque tous les organes, bien que certaines atteintes soient plus fréquentes que d’autres. L’intensité des effets secondaires varie considérablement d’une patiente à l’autre, allant de manifestations légères ne nécessitant aucune intervention à des complications graves nécessitant l’interruption du traitement et le début d’une corticothérapie.
Effets secondaires fréquents du Pembrolizumab
Parmi les manifestations les plus couramment observées, on retrouve la fatigue, qui touche une proportion importante des patientes sous Pembrolizumab. Cette asthénie peut être liée directement au traitement, mais également aux troubles thyroïdiens induits par l’immunothérapie.
Les troubles cutanés représentent également une toxicité fréquente. Ils se manifestent par des éruptions cutanées, un prurit (démangeaisons), parfois des réactions plus sévères nécessitant un traitement dermatologique spécialisé. Ces manifestations sont généralement réversibles avec un traitement adapté.
Les troubles digestifs, notamment les diarrhées, peuvent survenir dans le cadre d’une colite immunologique. Ces symptômes ne doivent jamais être négligés, car une colite sévère non traitée peut évoluer vers des complications graves. La présence de sang dans les selles ou de douleurs abdominales intenses justifie une évaluation médicale urgente.
Pembrolizumab et gestion des effets secondaires
La gestion des effets secondaires repose sur plusieurs principes clés. Le premier est la détection précoce, facilitée par un suivi clinique et biologique attentif ainsi que par l’éducation thérapeutique des patients.
En cas de toxicité légère à modérée, une simple observation peut suffire, éventuellement accompagnée d’un traitement symptomatique. Les toxicités de degré intermédiaire peuvent nécessiter une interruption temporaire du Pembrolizumab, parfois associée à un court traitement par corticostéroïdes.
Les toxicités sévères exigent l’arrêt du traitement et l’initiation de corticostéroïdes à fortes doses, parfois complétés par d’autres immunosuppresseurs dans les cas les plus critiques.
Heureusement, la plupart des toxicités immunologiques sont réversibles avec une prise en charge appropriée. Un point important à noter concerne les endocrinopathies (troubles hormonaux), qui peuvent devenir permanentes et nécessiter un traitement de substitution à long terme.
Cela inclut notamment l’hypothyroïdie post-traitement, qui peut être aisément gérée par un traitement quotidien de lévothyroxine, permettant ainsi de maintenir une qualité de vie normale.
Ce qu’il faut retenir :
Le Pembrolizumab utilise les capacités intrinsèques du système immunitaire, crée de nouvelles opportunités thérapeutiques dans des contextes où les choix étaient auparavant restreints.
Comme avec tout traitement contre le cancer, l’utilisation du Pembrolizumab exige une surveillance médicale attentive et une coopération étroite entre la patiente et les professionnels de santé.
Il est crucial de détecter rapidement et de gérer efficacement les effets secondaires potentiels afin d’optimiser l’équilibre entre les bénéfices et les risques de ce traitement. Les résultats des recherches cliniques sont prometteurs et ont déjà conduit à des changements dans les normes de traitement pour plusieurs indications.
La recherche continue d’évoluer pour découvrir de nouvelles associations thérapeutiques, affiner le choix des patientes et améliorer les résultats globaux. L’oncologie intégrative, qui combine les traitements anticancéreux avec des approches complémentaires axées sur la qualité de vie, contribue à une prise en charge globale plus efficace des patientes en immunothérapie.
Cette approche holistique des soins est essentielle dans les pratiques oncologiques contemporaines et favorise de meilleurs résultats, tant en matière de contrôle de la maladie que de bien-être des patientes.
Questions fréquentes sur le Pembrolizumab
Toutes les patientes atteintes d’un cancer du sein ou gynécologique peuvent-elles recevoir du Pembrolizumab ?
Non, le Pembrolizumab n’est indiqué que dans certains types et stades de cancers, et selon des critères biologiques spécifiques et selon l’indication (ex. PD-L1 dans le cancer du col et le TNBC métastatique, MSI-H/dMMR dans certaines situations, dont l’endomètre après platine).
Le Pembrolizumab provoque-t-il systématiquement des effets secondaires ?
Non, certaines patientes tolèrent très bien le traitement avec peu ou pas d’effets secondaires. Lorsqu’ils surviennent, ces effets sont variables en nature et en intensité d’une personne à l’autre.
Peut-on travailler pendant un traitement par Pembrolizumab ?
Cela dépend de l’état général de chaque patiente et de la tolérance au traitement. Contrairement à la chimiothérapie intensive, le Pembrolizumab permet souvent de maintenir une activité professionnelle, au moins partielle, chez les patientes qui le souhaitent et dont l’état le permet.
Le Pembrolizumab peut-il remplacer la chimiothérapie ?
Non, le Pembrolizumab ne remplace pas la chimiothérapie mais peut être associé à celle-ci ou utilisé après elle, selon les protocoles thérapeutiques validés. Dans certaines situations métastatiques, il peut être utilisé en monothérapie après échec d’autres lignes de traitement.
Combien de temps dure un traitement par Pembrolizumab ?
La durée varie selon l’indication. Dans le cancer du sein triple négatif en situation adjuvante, elle est généralement de 9 cycles après la chirurgie, dans le cadre d’un schéma péri-opératoire représentant environ 1 an de traitement au total. Dans les situations métastatiques, le traitement peut être poursuivi tant qu’il est efficace et bien toléré, tant qu’il est efficace et toléré, avec une durée souvent limitée par le protocole.
Une rémission complète est-elle possible avec le Pembrolizumab ?
Oui, des réponses complètes peuvent être observées, surtout dans les tumeurs MSI-H/dMMR (et, selon les indications, chez certaines tumeurs PD-L1 positives). Ces réponses peuvent parfois se maintenir même après l’arrêt du traitement.
Peut-on recevoir du Pembrolizumab si l’on a déjà eu une maladie auto-immune ?
Les antécédents de maladie auto-immune ne constituent pas toujours une contre-indication absolue, mais nécessitent une évaluation au cas par cas. Le risque de réactivation de la maladie auto-immune doit être mis en balance avec le bénéfice attendu du traitement anticancéreux.
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